1926年、イギリスの魔法使いで魔法生物学者であるニュート・スキャマンダーが、アメリカ合衆国・アリゾナ州へ向かうルートの経由地ニューヨークに船で到着する。ニュートは非魔法使い（アメリカ英語で「ノー・マジ」"No-Maj"、イギリス英語で「マグル」"Muggle"）の女性であるメアリー・ルー・ベアボーンに出会うが、メアリー・ルーは魔女や魔法使いは実在し、危険であるという主張をしている新セーレム慈善協会を率いていた。ニュートがメアリー・ルーのスピーチを聞いている間に、魔法で拡張されて複数の魔法生物のすみかになっているニュートのスーツケースからニフラーが逃げ出してしまう。ニフラーをつかまえようとするうちに、ニュートはノー・マジの缶詰工場職員でパン屋志望のジェイコブ・コワルスキーと出会い、ひょんなことから2人が持っていたスーツケースが入れ替わってしまう。降格させられた闇祓い（闇の魔法使いを追う専門家）であるティナ（ポーペンティナ）・ゴールドスタインはニュートを未登録の魔法使いとして逮捕し、かつての地位を取り戻したいとの思いを秘めながらアメリカ合衆国魔法議会 (MACUSA) の本部に連れて行く。しかしながらニュートが持っていたのはジェイコブのスーツケースで、パンや焼き菓子が入っていただけであったので、ニュートは釈放される。ジェイコブが借りていたアパートでは、ニュートのスーツケースから生きものが複数逃げ出してしまい、アパートを壊してジェイコブは噛まれてしまう。

ティナとニュートがジェイコブとスーツケースを見つけ、その後ティナは2人を数日間見張るため自分のアパートに連れて行く。ティナは妹でレジリメンス（人の心を読める力を持つ人物）であるクイニーを2人に紹介する。アメリカの魔法使いはノー・マジと結婚したり、社交をしたりすることすら禁じられているが、クイニーとジェイコブは互いに惹かれあうようになる。ニュートはジェイコブを自分の魔法で拡張したスーツケースの中へ連れて行き、そこでジェイコブは魔力をコントロールすることができない魔法使いの子どもの内に潜む暗く破壊的な寄生物であるオブスキュラスが格納されているのを見つける。オブスキュラスに苦しむ者が10歳を越えて生きられることはめったになく、ニュートはこれを亡くなってしまった少女から引き抜いてきたのであった。ニュートはジェイコブを説得し、いなくなった生物を探す手助けをしてもらう。逃げた動物3匹のうち2匹をつかまえた後、全員でスーツケースに再び入ったが、これをティナはMACUSAに持って行ってしまう。当局はニュートの動物がアメリカ合衆国上院議員であるヘンリー・ショー・ジュニア殺しを行ったと信じて皆を逮捕する。当局はニュートのスーツケースを壊してジェイコブの最近の記憶をオブリビエイト（魔法で忘却させること）すると決める。魔法保安局長官パーシバル・グレイブスはニュートを悪名高い闇の魔法使いゲラート・グリンデルバルドと共謀していると断罪する。ニュートとティナは即刻死刑を宣告されるが、クイニーとジェイコブが2人を救出する。4人組は逃げた生き物の最後の1匹を見つけ、つかまえる。

一方、パーシバル・グレイブズはメアリー・ルーの養子であるティーンエイジャーの少年クリーデンス・ベアボーンに接近し、虐待を行う母親から逃がしてやると持ちかける。かわりにパーシバルはクリーデンスにオブスキュラスを見つけさせようとする。グレイブスは町中で起こっている謎の破壊活動はオブスキュラスが起こしたと信じていた。クリーデンスは同じく養子である妹モデスティのベッドで魔法の杖を見つける。メアリー・ルーはクリーデンスの杖だと思い込むが、モデスティは自分のものだと主張する。モデスティが罰を受けそうになるとオブスキュラスが放たれ、モデスティとクリーデンス以外全員を殺した。グレイブズが到着して、スクイブ（魔法使いの家系に属するノー・マジ）だとしてクリーデンスを突き放し、魔法を教えることを拒む。ここでクリーデンス自身がオブスキュラスのホストだということがわかる。クリーデンスの魔力が強すぎるため、他のホストよりも長く生き延びていたのであった。怒りにかられてクリーデンスはオブスキュラスを街に放つ。

ニュートはクリーデンスがニューヨーク市地下鉄のトンネルに隠れているのを見つけるが、グレイブズに襲撃される。ティナはクリーデンスと知り合いであり、到着してクリーデンスを落ち着かせようとするが、一方でグレイブズは自分の言うことを聞くようクリーデンスを説得する。クリーデンスは落ち着いて人間の姿になりそうになるが、MACUSAのピッカリー議長と闇祓いたちが到着する。ピッカリーはクリーデンスは魔法界を守るため処刑されねばならないと決める。闇祓いは一見したところクリーデンスを分解したように見えるが、オブスキュラスの小さなかけらが逃げおおせる。グレイブズは魔法使いの共同体をノー・マジに暴露するためオブスキュラスを放とうとしたと認め、怒りながらMACUSAは自分たちよりももっとノー・マジのほうを保護していると主張する。グレイブズは変装したゲラート・グリンデルバルドであることがわかり、MACUSAの闇祓いたちの監視下におかれる。

MACUSAは自分たちの秘密の世界が暴露されることを怖れるが、ニュートは自分のサンダーバードを放ってニューヨークの人々全員の最近の記憶を消せる薬を町中に雨として降らせ、MACUSAの魔法使いたちは破壊されたものを修復する。クイニーは雨がジェイコブの記憶を消してしまうので、ジェイコブにキスして別れを告げる。ニュートはヨーロッパに出発するが、本が書き終わったらまた戻ってきてティナを再訪すると約束する。ニュートはジェイコブがパン屋を開く資金を得られるよう、オカミーの銀でできた卵の殻を匿名で残しておく。無意識のうちにニュートの動物に触発された幻想的な形のパンやペイストリーのおかけでジェイコブのパン屋は大成功する。クイニーがパン屋を訪問し、ジェイコブはクイニーを見て顔中に大きな微笑みを浮かべる。

ファンタスティック･ビーストと魔法使いの旅 - wikipedia